Nobel Prize Winner Shimon Sakaguchi Reflects on How He Discovered Regulatory T Cells
免疫学家、2025年诺贝尔奖得主Shimon Sakaguchi反思了调节性T细胞在周围免疫耐受中的作用，以及这些细胞如何可能改变癌症、自身免疫疾病和器官移植排斥的治疗。
2006年，免疫学家、2025年诺贝尔奖得主Shimon Sakaguchi与人合著了一篇如今看来颇具预见性的文章。在这篇名为《免疫系统的和平卫士》的文章中，Sakaguchi追溯了一系列重要研究的时间线，这些研究最终让他发现了一种难以捉摸的免疫细胞，他称之为调节性T细胞。
在20世纪80年代，该领域在很大程度上否定了这类细胞的存在，但Sakaguchi和其他科学家证明，调节性T细胞（Tregs）是防止免疫系统过度反应和伤害身体本身的不可或缺的“和平卫士”。这个过程被称为外周免疫耐受，它阻止身体的主要防御机制进入自我毁灭模式，即自身免疫。
近20年前Sakaguchi在文章中详细记录的实验，在上周斯德哥尔摩举行的2025年诺贝尔奖颁奖典礼上获得了认可，他与免疫学家Mary E. Brunkow和Fred Ramsdell因他们的发现共同分享了生理学或医学奖。
“我没想到，当然，我非常高兴，”Sakaguchi说，“我很荣幸获得这个奖项。但同时，我非常感谢共同努力的科学界。这个领域的进步真的归功于许多科学家和免疫学家的集体努力。”
在一次独家访谈中，杂志在奖项宣布后的第二天（美国东部时间10月7日）采访了Sakaguchi。他讨论了导致发现调节性T细胞的关键发现，以及利用这些细胞潜在地治疗慢性感染、癌症和自身免疫疾病的临床试验。
[以下为访谈节选]
问：您是如何开始寻找那些抑制免疫系统的细胞的？是什么吸引了您？
我非常感兴趣自身免疫疾病，因为我们的免疫系统通常保护我们的细胞免受入侵的微生物（病毒和细菌）侵害，但有时它很具攻击性，会破坏我们的体细胞并导致类风湿性关节炎和1型糖尿病等自身免疫疾病。所以免疫系统有两个方面：好的和坏的。这背后的机制是什么？如果我们能理解这个机制，我们也许就能治疗自身免疫疾病——或者相反：让免疫系统攻击我们体内出现的异常细胞，例如癌细胞。
那是我在医学院学习时的兴趣所在，后来我成为一名研究员来攻克这个难题。当时（20世纪80年代），研究自身免疫的唯一可用方法是小鼠模型。我碰巧发现，新生小鼠如果切除胸腺（一种在胸部产生各种T细胞的器官），它们会自发地出现类似自身免疫的疾病。有趣的是：如果你给这些无胸腺的小鼠接种来自未受影响的成年小鼠的正常T细胞，就可以预防疾病的发生——这意味着在胸腺的正常T细胞集合中，一定存在一些可以预防或抑制疾病发生的细胞。那是我研究生涯的起点。
问：当其他人放弃这个理论时，是什么让您确信调节性T细胞存在？
我相信，类似于人类发病的情况，可以通过仅仅操纵免疫系统——移除某些T细胞——在健康动物身上诱发自身免疫疾病。这对我来说一直是非常可靠的现象。如果其他假设或想法能解释我们所见，我会遵循那个概念或想法。我总是比较我所相信的和[其他理论]所展示的——哪一个有更好的解释力。我们的结果并不差——甚至更好——这就是我继续研究调节性T细胞的原因。
这确实是现代免疫学的一个关键问题：我们如何实现或理解为什么免疫系统不与我们自身发生反应？
问：您在2006年为杂志撰写了题为《免疫系统的和平卫士》的文章。您是如何想到用“和平卫士”来命名这些细胞的？
那是我的同事、也是那篇文章的合著者Zoltan Fehervari创造的——他现在是某刊物的编辑。那时，我们讨论如何给它们命名并让它们更易于理解。然后他想出了这个主意：“和平卫士”。这个名字真的很好，因为后来我们逐渐意识到调节性T细胞不仅具有免疫抑制作用，还具有其他多种功能，例如促进组织修复。所以它们是许多事物的和平卫士。
问：您在那篇文章中实质上记录了近二十年前这项工作是多么关键。您当时是否想过您的研究会获得诺贝尔奖的认可？
实际上，我没有。我真心希望我们能更好地理解免疫学的自身耐受。这是免疫学中长期存在的重要问题。甚至1960年的诺贝尔奖就授予了Peter Medawar和Frank Macfarlane Burnet，他们证明了免疫耐受是后天获得的，而非先天固有的。嗯，这真的很有趣，但它是如何发生的呢？已有好几种理论，包括克隆删除：删除危险的自身反应性T细胞克隆。它们在免疫系统中不成熟且正在产生时就被消除了。但这无法解释通常的自身免疫疾病是如何发生的——例如，1型糖尿病或类风湿性关节炎。所以这确实是现代免疫学的一个关键问题：我们如何实现或理解为什么免疫系统不与我们自身发生反应？
问：您的工作是否有任何疗法或应用即将进入临床？
关于调节性T细胞令人着迷的是，它们专门用于免疫抑制，这意味着如果你加强它们的功能或增加它们的数量，可能是治疗自身免疫或过敏或各种疾病的好方法。另一方面，如果你减少这些细胞的数量或削弱它们的功能，那么免疫反应就可以增强。所以这可能有利于癌症免疫。我们的团队和许多其他团队正在这两个方向上进行探索。目前正在进行许多、许多试验——在诺贝尔奖宣布时，主席告诉我们现在有超过200项临床试验正在进行。
我们的方法有点挑战性。对于癌症免疫，我们正在研究如何提高当前癌症免疫疗法的疗效。例如，当前的免疫检查点阻断（一种使用实验室制造的抗体或抑制剂来阻断信号，使免疫反应能够攻击癌细胞的疗法）可能只有20%到30%的有效率，且不能治愈。所以我们的想法是：调节性T细胞在癌组织中确实非常丰富，并且正在抑制有效的抗肿瘤免疫反应。我们如何在肿瘤组织中清除它们？可以设计抗体来清除Tregs。我们可以将其与当前的免疫检查点阻断疗法结合，或许能使癌症免疫疗法更有效。
如果考虑未来，我们可以开发一种小分子口服药物，其效果可能类似于针对Tregs的分子抗体（在大多数试验中通常通过静脉注射给药）。这样我们就可以改进癌症免疫疗法，不仅在发达国家，在发展中国家也可以。
问：您提到这可能是癌症治疗的基础。那么对于抑制免疫系统的感染，比如HIV/AIDS呢？
增强免疫反应在肿瘤免疫环境中可能有益，对于慢性感染也是如此。我们仍然不知道这是否有效，但如果通过减少Treg数量可以实现增强免疫反应，我认为这是应对慢性感染的一个思路。
问：您想给早期职业科学家什么建议？
这可能是一个常见的建议，但真正重要的是：如果你对某事感兴趣，无论是科学还是其他什么，那就追求并继续致力于此。你的兴趣可能会随着你的学习过程或你的努力而改变，但你会发现风景中的某些东西。有一天你可能会意识到，你现在正在做一些与其他人不同的事情，这比你最初追求的更有吸引力。如今，人们期望你很快、非常快地完成某事并得出结果。但取得重要的成果总是需要时间。
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