DHLA-PEG-Maleimide，二氢硫辛酸-聚乙二醇-马来酰亚胺，作为亲核位点进行化学偶联或配位
DHLA‑PEG‑Maleimide 是一种多功能聚合物修饰分子，由 二氢硫辛酸（DHLA）、聚乙二醇（PEG） 和 马来酰亚胺（Maleimide） 通过共价偶联形成。该化合物集成了三个核心功能模块：
DHLA（Dihydrolipoic acid）
DHLA 是二硫环打开后的二硫醇衍生物，末端含有两个自由硫醇基（–SH），可作为亲核位点进行化学偶联或配位。
其硫醇基活性较高，可与金属表面、马来酰亚胺、丙烯酰基或其他活性官能团形成稳定共价键。
PEG（Polyethylene glycol）
PEG 提供高亲水性和柔性链段，使复合物在水性体系中高度可溶、分散性好，并可降低蛋白质吸附和免疫反应。
PEG 可作为柔性桥梁，将 DHLA 与马来酰亚胺连接，并保证化学位点的空间可达性。
Maleimide（马来酰亚胺）
马来酰亚胺是一类活性双键官能团，能高效与巯基形成选择性、稳定的硫醚键。
马来酰亚胺端通常用于与蛋白质或小分子含巯基的配体进行特异性偶联，是生物分子修饰和纳米载体功能化的常用化学工具。
通过 DHLA‑PEG‑Maleimide 的设计，分子呈 DHLA 活性端 + PEG 柔性链 + Maleimide 末端 的非对称结构，可在水溶液中自组装或直接与含巯基的分子进行共价偶联，实现功能化材料和生物分子的修饰。
DHLA-PEG-NHS，二氢硫辛酸-聚乙二醇-NHS酯
DHLA-PEG-COOH，二氢硫辛酸-聚乙二醇-羧酸
DHLA-PEG-NH₂，二氢硫辛酸-聚乙二醇-胺基
二、化学结构特点
DHLA 模块
末端含两个自由硫醇基，提供化学反应活性位点。
硫醇可通过亲核进攻形成稳定的硫醚键或参与金属配位。
DHLA 疏水骨架与 PEG 柔性链结合，保证末端活性和分子整体稳定性。
PEG 模块
线性或支化 PEG 链段，末端可分别连接 DHLA 或马来酰亚胺。
提供水溶性、柔性和空间可达性，使 DHLA 和 Maleimide 位点同时暴露于反应环境。
PEG 长度和分子量可调控 DHLA‑PEG‑Maleimide 的空间结构、自组装行为和生物相容性。
Maleimide 模块
双键官能团可与巯基进行选择性 Michael 加成反应，形成稳定硫醚键。
刚性共轭结构保证反应特异性和生物稳定性。
末端暴露，有利于生物大分子或纳米材料的功能化。
整体分子特征
DHLA‑PEG‑Maleimide 呈线性非对称结构：一端为 DHLA 活性硫醇，另一端为 Maleimide 可反应官能团。
PEG 链作为柔性桥梁，实现两端化学位点的可达性和空间分隔。
分子可在水相形成自组装微环境，用于纳米颗粒修饰或药物载体表面功能化。
三、反应机制
DHLA‑PEG‑Maleimide 的反应机制主要包括 DHLA 与 PEG 偶联 和 Maleimide 功能化 两大阶段，基于 亲核/亲电子化学 原理，反应机理如下：
1. DHLA 与 PEG 偶联
羧基活化
DHLA 含羧基末端，可使用 NHS（N‑羟基琥珀酰亚胺）、DCC（偶氮二异丁基碳酰胺）或 EDC（1‑乙基‑3‑(3‑二甲氨基丙基)碳二亚胺）活化形成活性中间体（DHLA-NHS 或 DHLA-活化酯）。
亲核进攻形成 DHLA‑PEG
PEG 末端羟基或氨基对活化酯碳酰碳发生亲核进攻，形成四面体中间体。
中间体重排，NHS 离去 → 形成稳定酰胺键或酯键，得到 DHLA‑PEG 骨架。
反应条件
弱碱性或中性缓冲液（pH 7–8）、室温或低温 2–12 小时，避免 DHLA 硫醇氧化。
溶剂可选 DMF、DMSO 或缓冲水溶液，以保证 PEG 和 DHLA 溶解性。
2. PEG 与 Maleimide 功能化
Maleimide 活化
末端 Maleimide 直接作为活性双键官能团，无需进一步化学活化。
Michael 加成反应机理适用于硫醇与 α,β-不饱和羰基（Maleimide）特异性偶联。
硫醇‑马来酰亚胺偶联（Michael 加成）
DHLA 末端自由硫醇可通过 Michael 加成攻击 Maleimide 双键，形成稳定的硫醚键。
该反应具有高度选择性，主要发生在巯基和 Maleimide 双键之间，不与氨基或羟基显著反应。
反应特点
反应温和、迅速（通常室温几分钟到数小时即可完成）。
成键稳定，硫醚键在生物条件下稳定，不易水解。
可控反应比与末端暴露度保证高偶联效率和分子功能化特异性。
3. 自组装与水相行为
DHLA‑PEG‑Maleimide 分子在水相中呈疏水 DHLA 核 + PEG 溶剂暴露 + Maleimide 末端暴露的线性结构。
分子链柔性和疏水/亲水平衡可促使自组装形成微纳米颗粒或修饰纳米载体表面。
Maleimide 末端可与含巯基的蛋白质、肽链或小分子进行特异性偶联，实现多功能化纳米平台。
4. 总体反应原理总结
DHLA‑PEG 偶联
DHLA 羧基活化 → PEG 末端羟基/氨基亲核攻击 → 稳定酰胺键形成。
Maleimide 功能化
PEG 末端接入 Maleimide 双键，形成 DHLA‑PEG‑Maleimide。
末端 Maleimide 可与硫醇官能团进行 Michael 加成形成稳定硫醚键。
分子最终特性
DHLA 提供化学活性位点（硫醇），PEG 提供柔性和水溶性，Maleimide 末端用于特异性生物偶联。
分子可用于纳米颗粒表面功能化、蛋白质或小分子偶联以及药物载体修饰。
五、应用优势
化学可修饰性：DHLA 硫醇和 Maleimide 双端活性位点，可实现双功能偶联。
水溶性和生物相容性：PEG 链提供高度水溶性和低免疫识别性。
高选择性和稳定性：Maleimide‑硫醇偶联反应特异性高，生成稳定硫醚键。
自组装与功能化：可自组装形成纳米颗粒，便于药物载体表面修饰和生物示踪。
多功能应用潜力：可作为多功能纳米平台、蛋白质修饰工具或药物递送系统构建基础。
