参考区间
分析目的
参考区间（reference
interval，RI）由参考样本群体的测量结果界定，用于解释个体结果的正常范围，
对应 CLSI EP28-A3c。ivdtools
提供三种方法：百分位数法（nonparametric）、参数法（parametric，
正态或对数正态）、稳健法（robust）。三种方法对样本量、分布形态和离群值的敏感性不同，建议同时对
同一数据应用多种方法进行比较，并在建立参考区间前先做异常值检测与正态性评估。
本文演示用outliers_test()与normal_test()做预先分析，再调用reference_interval(method = "all")
同时输出三种方法的参考区间。示例数据为确定性的教学数据（n=120，轻度右偏并含离群值）。
::: cell
library(ivdtools) library(readr):::
函数概述
函数 主要用途 关键输入或输出
outliers_test()异常值检测 Grubbs / ESD / Dixon / IQR
normal_test()正态性检验与图形method="auto"按样本量选检验
reference_interval()三种方法参考区间method="all"、interval、ci、id
plot.reference_interval()分方法绘制区间 jitter + 上下限
示例：三法并用的参考区间
读取和核验数据
::: cell
ri_data <- read_csv("./data/reference-interval.csv", show_col_types = FALSE) ri_data <- as.data.frame(ri_data) str(ri_data):::
预先分析一：异常值检测
EP28 建议在建立参考区间前审查离群值。样本量 n=120，不适合 Dixon（Dixon
仅适用于 n≤30）， 使用 Grubbs 与广义 ESD：
::: cell
outliers_test(ri_data, col = "value", method = "grubbs"):::
::: cell
outliers_test(ri_data, col = "value", method = "esd", r = 3):::
参数说明：
outliers_test()的method可选"grubbs"、"esd"、"dixon"、"iqr"； ESD 通过r
指定最多检出数，Dixon 通过type
指定尾部（"both"/"min"/"max"），IQR 通过coef指定倍数（默认
1.5）。检测到离群值不代表应删除------应回查原始记录、实验过程与方案规定，
在有充分理由时进行包含/不包含的敏感性分析。
预先分析二：正态性检验
::: cell
nt <- normal_test(ri_data, col = "value", method = "auto") nt:::
::: cell
plot(nt, type = c("qq", "his")):::
method="auto"对 n=120 自动选择 Anderson-Darling 检验，p
值很小，提示数据不服从正态分布 （该数据右偏并含离群值）。QQ
图与直方图可直观确认偏态。
三法并用的参考区间
::: cell
ri <- reference_interval( ri_data, col = "value", interval = 0.95, ci = 0.95, method = "all", id = "id" ) print(ri):::
::: cell
plot(ri):::
参数说明：
reference_interval()中interval
是参考区间覆盖度（默认 0.95，对应 2.5%–97.5%），ci
是区间端点的置信水平，两者含义不同。method可取"percentile"、"parametric"、"robust"、"all"
或其中任意组合。id用于重复样本检测。
本示例三种方法结果比较：
- 百分位数法（73.4–157.6）：非参数、不作分布假设，但上限被两个大离群值抬高；
- 参数法（73.3–145.9）：自动检测到数据非正态后做了 log
变换（transformed=TRUE）再回代； - 稳健法（72.2–134.7）：基于 Huber M 估计与 MAD，对离群值最稳健。
百分位法上限明显高于稳健法，正是离群值影响的表现。参考区间应在样本来源、样本量、分布特征与研究
方案指导下选择报告方法，不宜只挑结果"好看"的一种。
结果判读要点
- 方案先定：明确参考人群、纳入排除标准、样本量（百分位法 EP28 建议
≥120）与分区策略。 - 先检后算：先做异常值检测与正态性评估，记录离群值处理决定（是否排除、依据）。
- 方法可比：三法同出便于发现离群值或分布假设对区间的影响，报告时说明所选方法与理由。
- 参数区分：区分
interval（覆盖度）与ci（端点置信度），不要混用。 - 转换透明：参数法自动 log 变换时要报告变换类型与回代方式。
- 非唯一结论：参考区间不等同于临床决定限，也不自动构成可接受性判定。
