慢性淋巴细胞白血病是西方国家最常见的成人白血病，传统治疗以化疗免疫治疗为主，如氟达拉滨联合环磷酰胺和利妥昔单抗方案。然而，化疗对老年患者的毒性较大，且相当一部分患者会出现复发或耐药。更棘手的是，约10%的CLL患者携带17p缺失或TP53突变，这些高危患者对化疗的反应极差，预后不良。在2013年之前，复发难治CLL患者的治疗选择十分有限，中位生存期不足2年。2013年11月，美国FDA批准了 Pharmacyclics公司和强生公司联合研发的伊布替尼，商品名Imbruvica，通用名Ibrutinib，为CLL患者带来了首个口服BTK抑制剂，开启了无化疗治疗的新时代。
伊布替尼是全球首个获批的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。BTK是B细胞受体信号通路的核心分子，在B细胞的存活、增殖和迁移中发挥关键作用。CLL细胞高度依赖BCR信号维持生存，BTK的激活导致下游PLCγ2、PKC和NF-κB等信号通路的持续活化，使白血病细胞免于凋亡。伊布替尼通过与BTK活性位点的半胱氨酸481形成共价键，不可逆地抑制BTK的激酶活性，从而阻断BCR信号传导，诱导CLL细胞凋亡，同时抑制其向淋巴结和骨髓的归巢。这种精准的B细胞靶向机制，使伊布替尼能够在不损伤正常造血干细胞的情况下，选择性清除恶性B细胞。
伊布替尼在复发难治CLL中的疗效在3期RESONATE试验中得到了充分验证。该研究纳入了391名既往接受过至少1线治疗的CLL或小淋巴细胞淋巴瘤患者，按1比1随机接受伊布替尼420毫克每日一次口服或ofatumumab治疗。结果显示，伊布替尼组的中位无进展生存期达到44.1个月，而ofatumumab组仅为8.1个月，疾病进展或死亡风险降低78%，风险比为0.22。在总生存期方面，伊布替尼组同样显示出显著优势，死亡风险降低57%，风险比为0.43。对于携带17p缺失的高危患者，伊布替尼的中位无进展生存期达到40.6个月，而ofatumumab组仅为6.2个月，风险比为0.25，证明了伊布替尼在高危人群中同样有效。
在初治CLL领域，RESONATE-2研究进一步巩固了伊布替尼的地位。该研究纳入了269名65岁及以上的初治CLL患者，比较伊布替尼与苯丁酸氮芥。结果显示，伊布替尼组的中位无进展生存期显著延长，5年无进展生存率达到70%，而苯丁酸氮芥组仅为12%。在总生存期方面，伊布替尼组5年总生存率达到83%，显著优于对照组。
伊布替尼的推荐剂量为CLL和WM患者每日一次口服420毫克，MCL和MZL患者每日一次口服560毫克。常见不良反应包括血小板减少、腹泻、疲劳、肌肉骨骼疼痛、中性粒细胞减少、皮疹和瘀伤等。需要警惕的不良反应包括出血、感染、心房颤动、高血压和第二原发恶性肿瘤等。
对于一位复发难治、已经换过多种治疗方案的CLL患者来说，伊布替尼带来的44.1个月中位无进展生存期，意味着从8个月到44个月的巨大跨越，意味着终于有了一种可以在家口服、无需住院化疗的靶向药物，意味着长期带病生存正在成为现实。
