1. 从大海捞针到按需定制：抗体研发逻辑的深刻转变
2026年，中科大波士顿校友峰会上，我站在讲台上，背后PPT的标题就是《从筛选抗体，到AI按需定制设计抗体》。说实话，这个题目在半年前我自己都不太敢信。整理这篇实录的时候，我又把当时的思路重新过了一遍，觉得有必要把核心脉络和具体技术路径完整写出来，供同行参考，也作为自己这一年多工作的阶段性总结。
先交代背景。波士顿是全球生物医药创新密度最高的地区之一，台下坐着的人里，有做肿瘤免疫的研发总监，有做抗体药CMC的工艺专家，有在Flagship和ARCH孵化的连续创业者，也有刚毕业正在纠结去大厂还是去biotech的博士。在这种场合讲AI抗体设计，如果只堆概念，听众会用脚投票。所以我的整个演讲框架只有一个逻辑：过去十年我们怎么筛抗体，现在AI改变了哪个环节，未来按需定制还有哪些技术缺口。
传统抗体研发的核心逻辑是“筛选”。免疫小鼠、构建杂交瘤、噬菌体展示、酵母展示、单B细胞测序，万变不离其宗——先在动物或体外系统里制造足够大的多样性库，再通过多轮淘选或功能筛选找到符合需求的候选分子。这个过程有几个绕不开的痛点：第一，周期长，一个完整的人源化抗体项目从免疫到拿到先导分子往往需要12到18个月；第二，随机性强，最终选出的抗体并不一定针对你最想要的那个表位，而是免疫系统"恰好"给出的那个；第三，可开发性差，很多筛选出来的抗体亲和力不错，但表达量低、聚集倾向高、在制剂里不稳定，后面做CMC的时候苦不堪言。
2026年再谈这个问题，情况已经完全不一样了。计算蛋白设计领域这几年积累了足够多的结构数据和模型能力，我们可以把抗体设计的起点从"体内筛选"前移到"理性设计"。所谓按需定制，就是你告诉AI：我需要一个靶向某个特定表位的纳米抗体，入亲和力希望在亚纳摩尔级别，同时等电点落在某个区间，表达宿主是CHO细胞，热稳定性要超过75度。AI给出的不是从几百万个候选里挑出来的"最优解"，而是从结构原理出发直接"写"出一批全新的序列，让它们从物理化学原理上就具备这些性质。
这中间的跨度非常大。筛选时代，我们是在制造多样性之后被动选择；AI设计时代，我们是在理解分子相互作用的基础上主动创造。从"大海捞针"到"按需定制"，表面上是对研发效率的终极期望，本质上是对生物物理规律的量化掌控。这正是我要在峰会上传达的第一个核心观点：AI抗体设计的真正意义不是替代湿实验，而是把抗体研发从"概率游戏"变成"工程学科"。
2. 技术链条拆解：AI抗体设计到底动的是哪几个环节
准备演讲稿的时候，我把AI抗体设计的完整技术链条拆成了六个环节，整场演讲的主干就是围绕这六个环节展开的。这里我把每个环节的技术本质、当前状态和落地难点详细展开，相当于把PPT里的每一页讲透。
2.1 靶点与表位的结构解析：一切的起点
AI设计抗体的前提是知道你要结合的是什么。早年我们做融合蛋白、双抗，很多时候抗原结构是残缺的，膜的朝向、构象变化全靠猜。现在结构预测模型已经相当成熟，单链、多聚体、膜蛋白复合物都能给出置信度很高的预测结构。但我要强调的是，预测结构不等于真实构象，尤其是对于存在多个构象态或翻译后修饰密集的靶点，必须以冷冻电镜或晶体结构作为金标准校准。
抗体设计的起点是表位选择。传统筛选出来的抗体靶向哪个表位，是筛选系统决定的；AI设计的表位是人为指定的。这里的关键是，表位信息必须解析到残基级别——不是"结合在受体结合域上"这种粗粒度描述，而是要明确核心残基的侧链取向、涉及氢键/盐桥/疏水接触的具体位点、表位两侧的构象柔性等。这些细节直接决定了生成序列在对接时能否形成足够的结合自由能贡献。实际项目中我们通常建议客户先提供或同意我们做一轮高精度结构解析，把表位桩钉硬，这在以往筛选逻辑里是不可想象的。
2.2 抗体结构与CDR环架构：生成模型的硬约束
抗体分子有一个非常精妙的结构特点：框架区高度保守，六个CDR环决定结合特异性，其中重链CDR-H3又是结合自由能和特异性最主要的贡献者。这给AI模型提供了一个很好的"约束+可变区"框架。
目前的AI设计路线一般是在框架区固定的前提下，对CDR区域进行序列生成。但CDR环区的问题在于，它的构象空间远大于常规酶活性位点：CDR-H3的长度可以从5个残基到30多个残基不等，且构象多由主链的弯曲决定，局部序列变化会显著改变环的整体走向。生成模型如果不显式处理"序列到构象"的映射，很容易生成一堆序列多样性很高但实际根本折叠不出稳定环的"假分子"。2025年之后的迭代版本基本都用结构预测器和生成器耦合打分，每次生成序列立即回折叠验证构象质量，这在工程上是极大的算力开销，但也是保证序列可落地的基本前提。
2.3 基于物理与基于学习的结合自由能评估
AI生成序列之后，不能直接拿去湿实验，中间必须经过一轮"打分淘选"的在计算层完成。目前业内使用的主要有两类打分函数：一类基于物理势函数，如Rosetta的全原子能量函数，把每个原子的范德华、静电、溶剂化、氢键贡献都算进去，物理含义明确但耗时，且力场对蛋白质特定环境（如CDR环的长程静电）存在系统误差；另一类基于学习，用已知的复合物结构-亲和力数据训练回归模型，预测速度快，但对训练集覆盖之外的表位类型泛化能力存疑。
我的观点是二者不能偏废，真实的落地路径应该是分层过滤：先用基于学习的打分器做快速初筛，把几百万条序列压到几千条；再用物理势函数做精细的构象搜索和结合自由能评估，从几千条里筛出几十条；最终用人眼和有经验的分子科学家做视觉检查，确认界面互补性和关键残基的合理性。这一步的价值在后期统计中非常明显，结合了物理评分的候选序列在湿实验中的命中率远高于纯机器学习评分。
2.4 多性质联合优化：亲和力只是起点
AI设计的核心优势不是把亲和力做高，而是把亲和力、特异性、可开发性、半衰期、免疫原性多个维度放在同一个优化目标里联合求解。传统筛选流程里，这几个指标是串行的：先拿到亲本，再亲和力成熟，再人源化，再改半衰期，每一步改完都要重新验证，链条非常长且每一步都可能折损前面的成果。
AI设计在这块的逻辑完全是另一种画面：模型在生成序列的时候，就把可开发性特征作为正则项或者约束条件加入。比如，序列生成器会在输出端对每个残基进行多种物理特性的加权约束，包括等电点、疏水核心的堆积度、表面电荷分布、N-连接糖基化位点数、T细胞表位热点等。对应到工程端，我们曾经做过一个统计：同一靶点项目里，AI设计的候选分子在表达滴度上平均比传统筛选的母本分子高3到5倍，差异的主要来源不是亲和力而是分子本身的稳定性和表面性质。下游CMC的同事看这个数字的时候明显松了口气。
2.5 AI Agent：从“按需设计”到“自动闭环”的工程化跃迁
在峰会上我特意花了几页PPT讲AI Agent，因为这个方向是2025年下半年开始急剧升温的。抗体设计这条链路涉及的软件工具非常多：结构预测、分子对接、序列生成、多性质打分、序列聚类、引物设计、密码子优化、表达预测……每个环节都有不同工具，且都有各自的输入输出格式。过去我们的做法是写一堆Python脚本把每个环节串起来，但每次换靶点、换任务，脚本就要改一遍，非常痛苦。
AI Agent在这里解决的是"编排"问题。我们把一套抗体设计流水线封装成一组工具，每个工具负责一个独立功能，Agent根据任务描述自动决定调用哪些工具、按什么顺序执行、如何解析中间输出、遇到异常时如何回退。比如输入任务"设计10条针对HER2结构域II表位的纳米抗体，亲和力目标小于10nM，表达预测得分大于0.8"，Agent会自行完成结构准备、表位定义、序列生成、折叠验证、打分过滤、聚类挑选、可开发性评估，最后输出一份包含序列、结构、评分和多维度报告的结果包。这套体系让我真正理解了热词里"AI工程实践"的含义——模型是引擎，Agent是变速箱，工程管线才是底盘。
2.6 干湿闭环里的数据回流：设计系统的“记忆”问题
很多同行容易忽略的一点是，AI抗体设计不是一次性输出就结束了，它必须和湿实验构成闭环。设计模型给出候选序列，实验验证其中的一部分，把验证结果（尤其是失败结果）反馈回数据集，再重新微调生成模型和打分函数。这个循环跑得越久，模型对该靶点家族的理解就越深，下一轮设计的成功率就越高。
但这引出一个非常现实的问题：大部分公司和实验室的湿实验数据是分散的，而且在传统研发流程里，阴性数据很少被重视和录入。AI系统没有失败案例做反例，就很难学会"什么序列不能设计"。所以在我的团队里，我们很早就建立了标准化的实验数据记录规范，要求所有验证项目，无论阳性阴性，统一格式、统一注释、统一入库。这听起来像是管理学问题，但实际上它决定了AI系统能否进化。
3. 可落地的AI抗体生成技术路线选型：从三类模型到我们的首选
写下这一节前首先要强调：技术选型没有绝对的优劣，只有场景下谁的性价比更高。峰会上有听众问我现在主流的抗体序列生成模型到底哪家强，我的回答是：与其纠结模型名称，不如理解背后的三类技术路线，还有它们的适用边界。
第一类是基于大语言模型的抗体序列生成。把抗体序列当作一种"蛋白质语言"来学，用数百万条天然抗体序列从头预训练，再用特定格式指令微调。优势在于对天然序列分布学得非常透彻，生成的序列"像天然的"，免疫原性风险低；劣势在于它学的是"序列语法"，对"构象约束"和"结合自由能"的感知天生较弱，往往需要外挂结构预测模块来兜底。适合场景：做序列多样性扩展、人源化改造、降低免疫原性这些任务。
第二类是基于扩散模型的生成路线。扩散模型在蛋白质设计上已经被验证过，它对"序列-结构"联合分布建模更加自然，能够在指定口袋形状的前提下直接"绘制"出骨架序列。抗体CDR环设计的难点——环构象多样性——恰好是扩散模型的用武之地。这类模型生成的序列通常在结构合理性上表现更好，后续成功率也更有保证。劣势是训练和推理成本较高，控制生成的精准度还有待提升。
第三类是结合能量函数的定向搜索优化。它不依赖大的生成模型，而是从一个种子框架出发，在序列空间做基于Monte Carlo或遗传算法的搜索，每一步都用Rosetta能量函数和结构预测做评分。这更像传统计算蛋白设计的思路，优势在于每一步输出的序列都有物理意义背书，可解释性强；劣势是搜索速度慢，且对能量函数的缺陷比较敏感。
我们团队在实际项目中主用的是第二类路线，以扩散模型为骨干，叠加一套结构验证和能量重排的二次筛选环节。这样选择的原因很朴素：抗体设计的核心难点是"环区结构与序列的一致性"，扩散模型天然在学习和生成"序列-结构对"方面更有优势。实操经验是，若要追求更高的湿实验验证成功率，单靠生成模型远远不够，需要把生成和验证作为一个整体系统来构建，确保每一步输出的空间都能制衡之前的不确定性。
4. 模拟团队实战：一个完整的“AI定制纳米抗体”晨会复盘
为了让演讲不只是概念，我特意设计了一个环节：用五分钟复盘一个真实进行中的项目晨会。项目目标是在两周内设计一批针对新型冠状病毒刺突蛋白RBD保守表位的纳米抗体，用于广谱中和活性的测试。这个例子的价值在于它把前面讲的所有技术点串联起来，展示了从需求输入到最终交付的完整协作流程。
项目从早上九点开始，AI Agent已经在前一晚自动完成了第一轮设计。晨会上我们首先看到的是Agent生成的一页结果摘要：240条候选序列，覆盖两条CDR-H3长度区间，亲和力预测中位数6.2nM，表达预测平均得分0.85，聚类后分为12个结构簇。这240条序列在计算机仿真中的湿实验命中率预估值是12%到18%，这意味着做一轮96孔板的表达与结合初筛，应该可以拿到15到20个阳性克隆。
但晨会的核心不是看这页摘要，而是逐项审查三条最难缠的约束：第一，保守表位意味着序列必须识别的是突变压力下不变的核心残基，这会很大程度限制可选择的CDR环架构；第二，广谱中和活性要求分子必须对各种当前主流的变异株都有足够的结合宽度，而预测模型在这个维度上的误差较大；第三，纳米抗体的分子量只有传统抗体的一半，热稳定性通常较差，必须重点考核其熔解温度是否达标。
我演示了团队如何操作AI系统去调整这些约束。成员在Agent对话界面输入："将候选集按预期熔解温度降序排列，保留前80条，同时排除在VH44-VH57位点出现非经典框架替代的序列；对剩余序列按变异株结合宽度重新打分，保留在不同RBD序列上得分差异不超过0.3的候选。"整个过程不到两分钟，Agent完成重新排序和筛选，输出的新候选集普遍具备更好的开发前景。这类灵活干预能力，是静态流水线无法提供的。
接下来讨论了下一步分工：计算组继续做分子动力学模拟，验证排名前20的序列在复合物状态下的界面稳定性；结构组在折叠预测模型里检查CDR环的电子密度合理性；实验组同步准备表达载体和转染用的宿主细胞。整个闭环里，AI承担了几乎所有重复性、枚举类工作，人手的精力全部集中在判断、决策和异常审查上。这正是我理解的"AI按需定制设计抗体"的真实形态：人机分工，而不是人机替代。
5. 湿实验验证阶段的真实反馈：哪些要重测，哪些能直接信
讲完晨会，台下有个做抗体的资深科学家问我：AI给出的序列你们实验上真的敢直接用吗？我的回答是：敢，但有条件。湿实验验证的策略和传统筛选后验证有本质区别，因为AI设计的候选序列在原理上有更充分的结构依据，我们可以把验证资源更聚焦地用在区分"设计版本"而不是"大海捞针"上。
具体来说，我们验证分三重关卡：第一关是表达与纯化可行性，检验序列在CHO或HEK293细胞中的表达滴度、聚集倾向、热稳定性；第二关是分子结合实验，采用生物膜干涉技术（BLI）或表面等离子共振（SPR）测试对靶点蛋白的结合和解离速率，计算动力学亲和力；第三关是功能活性实验，如中和实验或细胞增殖抑制实验，确认分子在细胞层面具有预期效果。
有一个容易踩的坑是：AI预测的亲和力数值和实验数值之间通常有2到5倍的系统性偏差，少数情况下还会出现数量级的偏差。这个偏差不能简单理解为"模型不准"，更多是预测指标和实验指标在定义上存在细微但关键的区别。计算里的结合自由能是理想溶液条件下的热力学量，而实验亲和力还包括了表面固定化导致的构象受限、缓冲液离子强度、以及蛋白纯度带来的影响。所以我们在项目规划时不会要求模型预测绝对亲和力，而是要求模型正确对候选分子进行排序相对能力。历史数据显示，AI排名前20的候选分子里约七成能进入后续验证流程，这个命中率已经大幅优于传统平台筛选，但绝非百发百中。
另一类经常出现的实验反馈是"设计分子在表达时形成了可溶聚集体"，翻译过来就是序列在计算机模拟里看起来没问题，但在真实细胞里折叠动力学或翻译后修饰出了岔子。这类问题现在业界常用的补救手段是引入一段柔性连接区或增加表面带电残基来提高溶解度，但这种改动有一定风险，可能破坏与靶点的直接接触。我们的经验是，在生成阶段就加入可开发性约束，包括预测聚集倾向值、表面疏水斑块面积、以及体内降解热点，把这些信息揉进打分函数，而非等到实验出问题再做人工修补。这比事后改序列有效得多。
6. AI设计抗体的产业化挑战：数据壁垒、成本模型与监管边界
准备PPT时我特意留了十分钟讲产业化，因为这是波士顿听众最关注的部分。AI抗体设计喊了这么多年，为什么真正进入临床阶段的项目还是不多？这背后有几层结构性问题。
第一层是数据壁垒与数据共享困境。AI模型的能力上限很大程度取决于训练数据的质量和覆盖面。但抗体行业的数据几乎都掌握在大型药企手里，且因为商业关系高度隔离。公开数据库如Observed Antibody Space提供了大量天然序列，但缺少与功能表型、可开发性的关联标注，相当于只有单词表没有例句库。CRO公司和生物技术公司虽然积累了大量的实验反馈数据，但这些数据往往隶属于单个靶点项目，难以跨项目迁移。2026年的一个明显行业变化是，已有部分非核心专利保护的结合数据开始以数据许可或联邦学习方式有限共享，但这离真正的行业级数据生态还有相当距离。
第二层是成本模型问题。很多决策者以为AI设计能大幅压缩早期研发成本，实际并非如此。AI设计确实压缩了湿实验规模和时间，但也把大量成本转移到了计算资源和数据工程上。一次中等规模的AI抗体设计项目，大规模GPU集群的算力成本加上数据清洗与人工复核的人力，总开销并不比传统杂交瘤项目低多少。它的真正价值在于"时间压缩"和"成功率提升"，即单位成功项目的全成本效率改善。行业里做过统计，传统项目平均需要3年从抗原免疫到临床前候选分子，AI辅助的成熟团队大约可以压到18个月以内。这个时间差才是产业竞争力的关键。
第三层是监管边界问题。FDA和药审机构目前对AI设计分子没有专门通道，审评依然聚焦于分子实体的安全性与有效性。但在知识产权端，AI生成序列的可专利性在过去两年引发了大量讨论。美国法律实践中已有判例倾向认为，纯计算生成的序列若缺乏足够的实验技术贡献，权利要求的稳定性存疑。换句话说，AI给出序列只是起点，后续湿实验确认的用途数据和技术改进才是专利保护的核心支撑。对于创业公司，这意味着必须建立"计算设计+独立验证"的双轨专利策略，一味强调纯AI能力在商业谈判中并不占优。
7. 下一阶段：把AI设计能力沉淀为组织工程能力
最后一页PPT，我讲的是"从项目到平台"的组织升级。很多团队开始用AI抗体设计，停留在"算一个项目跑一个项目"的阶段，这其实远没有吃到技术红利。真正让AI抗体设计发挥价值的，是在组织层面建立一套可持续迭代的能力系统。
具体来说有三个抓手：一是不间断的数据资产管理，把每个项目的序列、结构、评分、湿实验结果结构化地沉淀，形成公司自有的"设计记忆"，这个资产的价值会随项目数量指数增长；二是实验-计算的反馈闭环机制，确立固定的双周节奏，让实验组和计算组在统一的数据面板上协同工作，而不是通过一次次的邮件和报告交互；三是设计能力的模块化封装，把常用的靶点结合设计任务做成标准化的流水线操作，让新加入的科学家也能在短时间上手完成高质量设计交付。
我在演讲最后讲了一段个人体会：这一轮AI抗体设计的热潮，和之前CADD时代最大的不同是，过去计算机辅助药物设计是锦上添花的效率工具，而今天的生成式AI设计正在成为决定项目方向的先导环节。不是说湿实验不再重要，恰恰相反，成功的关键在于那些懂得把湿实验数据作为AI养料的人。整场演讲的核心论点可以浓缩成一句话：机器负责创造多样性，人负责定义标准和风险，把两者闭环起来，你就能实现真正的按需定制设计抗体。这是我看好并在践行的方向，也希望更多同行加入进来一起推进。
