溶酶体功能障碍是神经退行性疾病与溶酶体贮积症（LSDs）的核心致病机制，但大脑中神经元、星形胶质细胞等主要细胞类型的溶酶体组成与功能，目前还知之甚少，这种认知空白限制了我们理解神经病变中细胞特异性易感机制，及精准治疗策略的开发。
图谱研究已成为解析生命复杂系统的核心战略，其可精准解析生物分子在细胞、组织中的分布、互作与功能网络，从而将以往模糊的“相关性”转化为清晰的“因果地图”。如此前有研究者构建了29种器官+细胞蛋白组图谱，解密人类血浆蛋白起源之谜（Cell，2025）；刘光慧等团队构建了多时期、多组织的蛋白质组学图谱，全面揭示了人类衰老轨迹和特征（Cell，2025）。同样地，构建精准的脑溶酶体蛋白全景图对神经系统疾病解析至关重要。
1月22日，斯坦福大学等团队在国际顶级期刊Cell（IF=42.5）上发表题为“Cell-type resolved protein atlas of brain lysosomes identifies SLC45A1-associated disease as a lysosomal disorder”的研究成果。该研究成功绘制首个涵盖四大脑细胞类型的脑溶酶体蛋白质组学图谱，系统解析了脑溶酶体异质性，并首次证实SLC45A1为溶酶体膜蛋白，阐明了其导致LSDs的机制，为神经疾病靶向治疗提供了全新靶点。
为解析不同脑细胞溶酶体的分子特征，研究团队首先分离了小鼠神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞的溶酶体，而后结合基于质谱的蛋白质组学技术，成功鉴定到790个在至少一种脑细胞类型溶酶体中富集的蛋白，其中170个蛋白质在所有细胞类型中均被富集，487个为未被注释的潜在新溶酶体蛋白。GO分析显示，这些富集蛋白在溶酶体相关功能上的富集程度显著高于其他细胞器，验证了该蛋白图谱的高可靠性。
进一步的，研究通过GFP融合蛋白定位验证，明确了SLC45A1等7个候选蛋白在溶酶体中存在定位，为后续功能研究奠定了基础。
二、脑溶酶体的细胞类型特征解析
基于上述溶酶体蛋白图谱，研究进一步分析了不同脑细胞溶酶体蛋白的组成差异。主成分分析显示各细胞类型溶酶体具有独特的蛋白表达特征，如小胶质细胞高表达CD68、神经元存在SLC36A1的富集等。通过与单细胞转录组测序数据关联分析发现，如CBLN1、GPNMB等蛋白，在其mRNA低表达的细胞类型的溶酶体中反而存在富集，提示这些蛋白可能由特定细胞分泌，并被其他细胞类型的溶酶体摄取，揭示了脑内一种潜在的细胞间蛋白转运机制。
此外，研究发现67个神经退行性疾病相关蛋白在溶酶体中富集，且部分呈现细胞类型特异性分布，为解析疾病细胞特异性发病机制提供了潜在靶点。
三、SLC45A1是一种神经元特异性溶酶体膜蛋白
研究者在差异蛋白分析中发现SLC45A1存在独特的表达模式，且与神经系统疾病相关，因此展开了进一步的探索。值得一提的是，SLC45A1此前从未被报道为溶酶体蛋白，本研究通过系列实验首次证实其为神经元特异性溶酶体膜蛋白，并证明了其C端酸性双亮氨酸基序介导溶酶体定位。
功能上，敲除SLC45A1的细胞和小鼠模型均表现出典型的溶酶体功能障碍表型，如溶酶体体积增大、脂褐素样物质积累、自噬流阻滞及多种溶酶体贮积症中常见的脂质BMP升高，符合LSDs核心表型。
四、SLC45A1缺陷导致溶酶体糖分累计
进一步的功能机制研究表明，SLC45A1能够与液泡ATP酶（V-ATPase）复合物的V1亚基直接结合，其缺失会降低溶酶体V1亚基丰度，导致溶酶体pH升高，进而引发铁稳态紊乱、活性氧（ROS）升高及线粒体功能障碍；补充铁或加入ROS抑制剂可逆转该表型，明确了其在溶酶体稳态调控中的关键作用。揭示了“溶酶体功能异常→铁稳态失衡→线粒体损伤” 的病理连锁反应。
此外，研究发现SLC45A1具有糖转运蛋白特征序列。有趣的是，SLC45A1的缺失导致细胞和纯化的神经元溶酶体内己糖（如葡萄糖）显著累积，而非减少。这说明SLC45A1可能作为溶酶体膜上的糖外排蛋白，负责将降解产生的单糖运出溶酶体。
综上所述，本研究通过蛋白质组学分析，成功构建首个多脑细胞类型的特异性溶酶体蛋白图谱，填补了领域空白；同时首次揭示了SLC45A1的神经元特异性溶酶体糖转运功能及潜在的神经系统疾病致病机制。该研究不仅为神经退行性疾病和LSDs的细胞特异性机制研究提供了核心蛋白组学数据资源，更为精准靶向治疗开发奠定了分子基础。
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参考文献：Ghoochani A,et al. 2026. Cell-type resolved protein atlas of brain lysosomes identifies SLC45A1-associated disease as a lysosomal disorder.Cell.
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