知识分享--Mapping the inflammatory origins of lung cancer

作者，Evil Genius

看了看医生的考核晋升指标，明白了为什么医生都要做科研了。

但是我觉得最好还是需要有医学院才行。

今天我们科普一下，参考文献如下

大家可以参加文章单细胞空间外显子--多模态空间组学揭示肺前驱病变进展中肺泡祖细胞与促炎微环境的协同演变

知识积累

肺癌腺癌（LUAD）的癌前细胞如何与其周围微环境协同作用驱动肿瘤进展，这一机制尚不明确。通过多模态空间组学技术，全面解析了癌前肺组织与LUAD组织，揭示了在癌症进展过程中共同演化的肺泡祖细胞与促炎微环境。

新兴的空间组学技术能够在保留空间背景信息的同时，实现单细胞水平的转录组、蛋白质组和代谢组分析，已成为一种革命性方法。它极大地增进了我们对细胞功能位置依赖性以及跨领域（如发育生物学和癌症生物学）细胞间相互作用的理解。在癌症生物学中，空间组学对于分析肿瘤微环境（TME）内的癌-免疫细胞相互作用、阐明癌症侵袭转移机制以及揭示瘤内异质性尤为宝贵，有望揭示癌症进展的关键分子机制并助力新治疗靶点的发现。

联合运用Visium空间转录组、单细胞核RNA测序及Xenium原位分析等多种技术，对来自同一患者的肺前驱病变和侵袭性LUAD样本进行了综合分析。通过整合免疫组化、全外显子组测序及小鼠致癌模型等多重分析手段，他们发现了在LUAD发展最早阶段出现的 KRT8+ 肺泡前体细胞 及其与 促炎性生态位 的相互作用。

研究团队对来自25名患者的56份肿瘤组织样本进行了Visium空间转录组学分析，区分了正常肺组织、前驱病变（不典型腺瘤样增生[AAH]和原位腺癌[AIS]）以及侵袭性癌（微浸润性腺癌[MIA]和LUAD），共分析了超过48万个位点和540万个细胞。基因表达数据显示了肿瘤、免疫和基质区域特有的表达模式。与AAH和AIS仍高表达肺泡II型细胞标志物SFTPC不同，LUAD中与去分化和肿瘤发生相关的基因（如KRT8、CEACAM5和MUC5B）显著上调，反映了恶性转化过程中上皮细胞分化的丧失和肿瘤特异性表达程序的获得。

通过匹配的前驱病变和侵袭癌的Visium数据进行拷贝数变异分析，作者们确定了肿瘤克隆进化主要呈现三种模式。值得注意的是，在许多病例中最早期出现的克隆对应于反应性II型肺泡细胞，其在组织学上类似于先前报道的作为LUAD前体细胞的KRT8高表达肺泡中间细胞。整合分析证实，RPII/KACs是连接正常肺泡细胞与肿瘤细胞的 “桥梁细胞群” ，甚至在临床可识别的前驱病变出现之前就已存在。通路分析显示，与髓系细胞（包括巨噬细胞）空间位置紧密相邻的RPII/KACs中，炎症相关基因集显著上调，提示二者通过IL-1β-IL1R1信号通路相互作用。

为了验证这一发现，研究团队利用NNK诱导的Gprc5a缺陷小鼠LUAD模型进行了分析。他们确认了RPII/KACs与促炎性生态位的共定位，其特征与人类LUAD相似。敲除小鼠肺上皮细胞中的Il1r1显著减少了肿瘤形成和KRT8+/LAMP3+细胞群，而重组IL-1β或与巨噬细胞共培养则促进了富含KACs的类器官生长，强有力地表明IL-1β-IL1R1信号通路是驱动RPII/KACs肿瘤发生的重要通路。

此外，团队评估了在NNK暴露的Gprc5a缺陷小鼠中，单独或联合使用抗IL-1β抗体与抗PD-1抗体的疗效。在癌前阶段的“预防期”或“拦截期”进行治疗，结果显示抗IL-1β抗体单药治疗比抗PD-1抗体表现出更强的肿瘤抑制作用，联合治疗在“拦截期”效果尤为显著。值得注意的是，在同系肿瘤模型中未观察到肿瘤抑制，提示IL-1β抑制可能仅在LUAD发展的早期阶段有效。联合治疗减少了KACs和瘤内巨噬细胞的比例，同时显著诱导了CD8+细胞毒性T细胞的浸润，表明在癌前阶段阻断IL-1β信号既能抑制癌症，又能激活免疫反应。

尽管这些临床前发现前景可观，但近期评估IL-1β中和抗体卡那奴单抗在非小细胞肺癌患者中疗效的临床试验未能显示出预期获益。结合本研究结果来看，抑制IL-1β信号通路的时机 可能是取得临床疗效的关键因素。目前，一项名为Can-Prevent-Lung的II期临床试验正在进行，旨在研究卡那奴单抗预防高危肺结节患者肺癌的疗效。其结果备受期待，以验证该通路抑制在人类LUAD中是否具有与小鼠模型相似的效果。探究在此治疗时间窗内将该方法与免疫检查点抑制剂联用的潜在效果也尤为重要。

总结而言，本研究的重要意义在于：

揭示了癌前演化的超早期事件：通过多模态空间组学，在临床定义的前驱病变出现之前的更早阶段，就发现了KRT8高表达的RPII/KACs细胞群及伴随形成的促炎性生态位。

明确了关键的驱动机制：证实RPII/KACs与巨噬细胞等通过IL-1β-IL1R1信号通路相互作用，该机制是驱动肺泡上皮细胞肿瘤发生的核心。

验证了新的干预靶点：在小鼠模型中证明，抑制该信号通路在癌前阶段能有效抑制肿瘤发生并诱导抗肿瘤免疫，从而确立了IL-1β通路作为新型治疗干预靶点。

指明了新的防治方向：为开发LUAD的预防性和拦截性治疗策略提供了至关重要的新方向，强调了针对癌前微环境进行早期干预的潜力。

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