RET基因融合或突变是多种实体瘤的驱动因素，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺髓样癌（MTC）和甲状腺癌（TC）。传统治疗手段（如化疗、多激酶抑制剂）因缺乏特异性，常伴随显著毒性且疗效有限。RET抑制剂普拉替尼（Gavreto）作为全球首个高选择性RET抑制剂，通过精准阻断RET信号通路，在甲状腺癌和肺癌治疗中实现了高缓解率与持久疾病控制，重新定义了RET驱动肿瘤的治疗标准。
甲状腺癌：从难治到可控的突破
甲状腺癌是全球最常见的内分泌恶性肿瘤，其中RET融合阳性甲状腺癌和RET突变型MTC因侵袭性强、易复发，传统治疗疗效欠佳。普拉替尼的出现为这类患者带来了显著获益。
RET融合阳性甲状腺癌：ARROW研究（NCT03037385）纳入55例既往接受过放射性碘治疗的RET融合阳性甲状腺癌患者，结果显示：
疗效卓越：ORR达91%，其中CR率10%，PR率81%；所有患者肿瘤均缩小，疾病控制率（DCR）100%。
持久缓解：中位DoR未达到，90%的缓解患者DoR持续≥6个月；中位PFS未达到，12个月PFS率82%。
泛人群获益：无论既往治疗线数（中位数为2）或RET融合伙伴类型（如CCDC6、NCOA4），患者均能获得深度缓解。
基于该研究，普拉替尼于2022年3月获中国国家药监局（NMPA）批准，用于治疗晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌患者，成为国内首个获批的RET抑制剂。
RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）：ARROW研究纳入29例既往接受过卡博替尼或凡德他尼治疗的RET突变型MTC患者，结果显示：
显著缩瘤：ORR 60%，其中PR率60%；所有患者肿瘤均缩小，DCR 100%。
长期生存：中位DoR 22.3个月，中位PFS 19.4个月；12个月OS率87%，24个月OS率76%。
安全性可控：≥3级TRAE发生率为55%（主要为高血压、贫血），无治疗相关死亡，显著优于多激酶抑制剂（如卡博替尼≥3级TRAE发生率＞70%）。
2021年3月，普拉替尼获NMPA批准用于治疗晚期或转移性RET突变型MTC患者，填补了国内RET突变型MTC靶向治疗的空白。
非小细胞肺癌：改写一线治疗格局
NSCLC中RET融合发生率约1%-2%，常见于不吸烟、年轻患者，且常与脑转移相关，预后较差。普拉替尼在RET融合阳性NSCLC治疗中展现了“高效低毒”的优势。
初治患者：ARROW研究纳入68例初治RET融合阳性NSCLC患者，结果显示：
高缓解率：ORR 79%，其中CR率6%，PR率73%；靶肿瘤完全消退率10%。
持久控制：中位DoR未达到，90%的缓解患者DoR持续≥6个月；中位PFS 13.0个月，12个月PFS率67%。
脑转移获益：在10例基线伴脑转移患者中，颅内ORR 80%，其中CR率20%，PR率60%，提示普拉替尼可有效穿透血脑屏障。
经治患者：ARROW研究纳入126例既往接受过含铂化疗的RET融合阳性NSCLC患者，结果显示：
深度缓解：ORR 62%，其中CR率4%，PR率58%；靶肿瘤完全消退率12%。
长期生存：中位DoR 22.3个月，中位PFS 17.1个月；12个月OS率79%，24个月OS率64%。
安全性优势：≥3级TRAE发生率为45%（主要为中性粒细胞减少、贫血），显著低于化疗（≥3级TRAE发生率＞60%）和多靶点TKI（如凡德他尼≥3级TRAE发生率＞70%）。
基于上述数据，普拉替尼于2021年3月获NMPA批准用于治疗既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者；2021年11月，欧盟委员会批准其作为单药疗法用于一线治疗RET融合阳性晚期NSCLC患者，标志着RET融合正式成为NSCLC靶向治疗的重要分子分型。
普拉替尼老挝仿制药已上市——图片来自海得康官网
泛瘤种潜力：拓展RET驱动肿瘤的治疗边界
除甲状腺癌和肺癌外，普拉替尼在多种RET驱动的罕见肿瘤中也表现出临床活性。ARROW研究纳入29例RET融合阳性其他实体瘤患者（包括胰腺癌、胆管癌、结肠癌、卵巢癌等），结果显示：
广泛缩瘤：ORR 53%，其中CR率7%，PR率46%；91%的患者靶病灶缩小。
持久缓解：中位DoR 19.0个月，中位PFS 7.4个月；在胰腺癌（3例，1例CR，2例PR）和胆管癌（3例，2例PR）中均观察到显著疗效。
安全性一致：TRAE谱与甲状腺癌和肺癌相似，未发现新的安全信号。
2022年8月，《Nature Medicine》发表的ARROW研究更新数据进一步证实，普拉替尼在RET融合阳性泛瘤种治疗中临床获益率（CBR）达70%，DCR 83%，中位PFS 7.4个月，支持其作为RET融合阳性泛瘤种的潜在治疗选择。
指南推荐与临床实践：从后线到前线的治疗升级
基于扎实的临床证据，普拉替尼已被多项权威指南纳入推荐：
NCCN指南：推荐其作为RET融合阳性NSCLC的一线治疗（Ⅰ级推荐），及RET突变型MTC和RET融合阳性甲状腺癌的二线治疗（Ⅰ级推荐）。
CSCO指南：推荐其用于RET融合阳性NSCLC的后线治疗（Ⅰ级推荐），及RET突变型MTC和RET融合阳性甲状腺癌的二线治疗（Ⅱ级推荐）。
在临床实践中，普拉替尼的“高效低毒”特性使其成为老年或体弱患者的优选方案。例如，在ARROW研究中，年龄≥75岁的RET融合阳性NSCLC患者（n=12）接受普拉替尼治疗的ORR达83%，中位PFS 11.1个月，且≥3级TRAE发生率（42%）显著低于化疗（＞60%）。此外，普拉替尼的口服给药方式（每日一次，400mg）提高了患者依从性，尤其适合门诊治疗。
安全性管理：平衡疗效与耐受性
普拉替尼的安全性特征与其选择性抑制RET激酶相关，常见TRAE包括中性粒细胞减少、贫血、高血压、便秘和乏力，多为1-2级且可逆。≥3级TRAE发生率约50%，但通过剂量调整（如暂停用药或减量）可有效管理，因TRAE导致永久停药的比例仅6%。
特殊人群用药需注意：
肝功能损害：轻度肝损害患者无需调整剂量；中重度肝损害患者慎用。
药物相互作用：避免与强效CYP3A4诱导剂（如利福平）或抑制剂（如酮康唑）联用，必要时调整剂量。
胚胎毒性：育龄期女性治疗期间及停药后6个月内需采取有效避孕措施。
通过规范化的安全性管理，普拉替尼的长期治疗耐受性良好，支持其在复发难治性肿瘤中的持续应用。
